Kemudian di era pemerintahan Presiden Joko Widodo, ia merupakan pejabat terlama yang pernah menduduki jabatan di Menko Polhukam, nyaris genap 1 periode kepemimpinan Jokowi – Maruf di Kabinet Indonesia Maju. Bahkan, ia juga merupakan Menko Polhukam dari kalangan sipil pertama di Indonesia.
Mundur sebelumnya, Mahfud MD juga pernah dipercaya menjadi Menteri Pertahanan di era pemerintahan Presiden KH Abdurrahman Wahid alias Gus Dur dalam Kabinet Persatuan Indonesia. Dan lagi-lagi, ia juga merupakan Menhan pertama dari kalangan sipil.
Di bidang akademik, Mahfud MD juga menjadi dosen di sejumlah kampus ternama di Indonesia. Mulai dari Universitas Indonesia (UI), Universitas Gadjah Mada (UGM) maupun di Universitas Islam Indonesia (UII). Bahkan di UII, ia merupakan Guru Besar Ilmu Hukum Tata Negara.
Kepakarannya di bidang ilmu hukum tata negara pernah membuatnya dipercaya menjadi Ketua Umum Asosiasi Pengajar Hukum Tata Negara dan Hukum Administrasi Negara (APHTN-HAN), dan saat ini dipercaya sebagai Ketua Dewan Pembina untuk periode 2021-2025.
Di bidang politik, Mahfud MD juga pernah dipercaya menjadi Wakil Ketua Umum Dewan Tanfidzi DPP Partai Kebangkitan Bangsa (PBB) periode 2002-2005. Bahkan Mahfud juga pernah menjabat sebagai anggota Komisi III DPR RI dan sebagai Wakil Ketua Badan Legislatif periode 2004-2008.
Di bidang akademik, ia juga pernah menjadi Direktur Pascasarjana Universitas Islam Indonesia periode 1996-2000. Serta pernah juga menjadi rektor di Universitas Islam Kediri periode 2003-2006.
Dengan sepak terjang dan integritasnya dalam menjalankan tugas-tugas penting tersebut membuat dirinya dipercaya oleh Ketua Umum DPP PDI Perjuangan Megawati Soekarnoputri untuk mendampingi Ganjar Pranowo sebagai Calon Wakil Presiden di Pilpres 2024.
Bahkan dalam sebuah statemen, salah satu alasan mengapa Mahfud dipercaya untuk maju dalam Pilpres 2024 tanpa mahar itu, karena Megawati menilai Mahfud adalah sosok yang berintegritas dan sampai-sampai dijulukinya sebagai Pendekar Hukum.
“Mahfud juga dikenal rakyat sebagai pendekar hukum dan pembela wong cilik. Saya bilang sama beliau, ya ini hukum ini jangan terus semuanya pada bungkam, saya bilang sama beliau,” kata Megawati saat pengumuman pasangan Ganjar-Mahfud di Pilpres 2024 pada hari Rabu, 18 Oktober 2023.
Mahfud MD bersama istrinya yakni Hj Zaizatoen Nihajati (Yatie) telah melahirkan 3 generasi, yakni Mohammad Ikhwan Zein yang merupakan alumni Fakultas Kedokteran UGM, kemudian Vina Amalia yang juga lulusan Kedokteran namun dari Universitas Airlangga, serta Royhan Akbar yang merupakan alumni Fakultas Hukum UGM.